U 15. stoljeću točnije 1420. Split zaposjedaju Mlečani, koji gradu priznaju i određene privilegije. Gradom vladaju punih 377. godina (do 1797). U 15. i 16. stoljeću koje obilježava duh renesanse, Dioklecijanova palača postaje predmetom zanimanja pomoraca, humanista, arhitekata i putopisaca tako iz ovoga perioda imamo sačuvane brojne podatke.
Gospodarski razvoj iz perioda srednjovjekovne slobodne općine zadržao se i kroz prva dva stoljeća mletačke uprave. U kulturnom životu grada značajni su splitski humanisti, književnici, umjetnici, graditelji. Bernard Splićanin, franjevac iz samostana sv. Frane objavio je 1495. svoj lekcionar inače najstariju latiničku knjigu tiskanu na hrvatskom jeziku.
Marko Marulić piše svoju "Juditu" najstarije hrvatsko književno djelo.
Poznati likovni umjetnici u tom periodu su Blaž Jurjev Trogiranin i Dujam Vušković, a graditelji i kipari Juraj Dalmatinac i Bonino iz Milana, a malo poslije i albanski majstor Andrea Alessi te Nikola Firentinac.
Iz 16. stoljeća je i novi obrambeni sustav, a započinje i izgradnja skladišnog i sanitarnog sklopa u luci jugoistočno od Palače- lazareta.
U 17. stoljeću uz povećanje opasnosti od Turaka se još veća pozornost daje obrani. Grade se dva obrambena sustava utvrđenja. Istočno od Grada na dvama strateški važnim mjestima grade se tvrđave - Gripe za obranu Splita sa sjeveroistoka, Bačvice za obranu jugoistočnog prilaza luci. Ovaj obrambeni sustav dovršen je 1666. godine.
Međutim što se tiče drugih krajeva Županije situacija je drugačija. U 12. stoljeću slabljenjem Bizanta i opadanjem njegove političke moći postaje Venecija suparnicom hrvatsko-ugarskim kraljevima i bori se protiv njih za dalmatinske gradove i njihovo zaleđe. Tijekom 12. i 13. stoljeća ugarsko-hrvatski vladari Hum (u čije područje tada ulazi i Imotska krajina) često osvajaju i gube.
Za nasljednika kralja Bele Stjepana VI. ( 1270. - 1272.) u Dalmaciji se vode borbe među gradovima, a situacija postaje još gora 1272. u doba Ladislava III. Dalmacija dolazi pod protektorat napuljskog kralja Karla. Ovim dinastičkim neredima koriste se hrvatski velikaši Šubići, naročito ban Pavao. On je bio primorski ban (1275.), a 1283. postaje hrvatskim banom. Za dinastičkih borbi između posljednjeg Arpadovića Andrije III. i Anžuvinca Karla Martela ban Pavao Šubić dobija od Karla na dar Dalmaciju i Hrvatsku. Kako bi kralj Andrija pridobio za sebe Pavla i odvojio ga od Anžuvinaca daruje Pavlu Dalmaciju i Hrvatsku u nasljedstvo. Isto tako u nasljedstvo mu daje i bansku čast. Ban Pavao vlada cijelom Hrvatskom. Gospodarom Bosne Pavao postaje 1299. godine Tako Pavao Šubić vlada prostranom državom (kao što je bila Hrvatska u doba domaćih vladara). Za bosanskog bana Pavao postavlja brata Mladena I, a za kneza triju polja i čitave Humske zemlje (tu se nalazi i Imotska krajina) sina Mladena II. Poslije pogibije Mladena I. 1304. Ban Pavao postavlja 1304. za bosanskog bana najstarijeg sina Mladena II. Poslije Pavlove smrti 1312. na banskoj stolici nasljeđuje ga sin Mladen II. bosanski ban. U ispravi od 10. travnja 1318. Mladen se zove "banom Hrvata i Bosne i općim gospodarem Humske zemlje". Kako bi sredio i smirio stanje u Bosni za bosanskog bana Mladen postavi Stjepana II. Kotromanića, sina Stjepana I. Kotromanića ( bio bosanski ban).
Poslije smrti Pavla Šubića protiv njegovog sina i nasljednika ustaju zavidni hrvatski velikaši, u prvom redu Nelipići. Pridruži im se i njegov brat Pavao te Mlečani i ugarsko-hrvatski kralj Karlo Robert koji je postavio cilj jačanje središnje kraljevske vlasti. Na stranu Karla Roberta stali su i bosanski velikaši Hrvatinići i Stjepan II. Kotromanić. Ovom posljednjem Kralj za pružene usluge priznaje vlast nad Bosnom , Humom i Dalmacijom od Cetine do Dubrovnika. Stjepan II Kotromanić oslanja se u vladanju i na heretike u Bosni jer oni imaju veliki utjecaj u narodu. Zbog toga mnogi katolici izmiču njegovoj vlasti, tako i makarski biskup bježi u Omiš.
U doba Stjepana II. Kotromanića i u Imotskoj krajini se širi bosanska hereza bogumilstvo. Na sjeveroistočnoj granici Imotske (župe) krajine, nalazi se Ledinac u kome je bila kuća bosanskih krstjana koji su se brinuli za pripadnike bogumilske crkve u tadašnjoj Imotskoj župi.
Stećci Imotske krajine imaju svoje osobitosti po kojima se razlikuju od stećaka u susjednom Humu (Hercegovini). Stećci u Imotskoj župi imaju oznaku godina brojevima. Toga u bosanskih stećaka nema, nego se spominju godine po godinama vladanja bana. Imotski stećci iščezavaju na prijelazu 15. u 16. stoljeće, dakle padom pod Turke. Stećci su specifičnost našeg naroda jer takvih nadgrobnih spomenika nema ni u jednoj zemlji, pa ni u Bugarskoj odakle se i proširilo bogumilstvo. Stećci su nadgrobni spomenici, napravljeni od domaćeg vapnenca ukrašeni reljefnim figurama ljudi, žena, konjanika, zvijezda, križevima… Ima ih jednostavnih i složenih. Jednostavni su od jednog, a složeni od dva komada kamena. Kod složenih stećaka donji kamen leži vodoravno, a na njega je stavljen drugi u obliku sarkofaga. Prvi kamen pokriva grob, a drugi je ukras. Stećaka najviše ima na Berinovcu, poviše Krivodola, u Cisti, Zagvozdu, Lovreću. U narodu postoji vjerovanje kako će nevrijeme uništiti sve ako se dirne u stećke. Tako je ovo narodno vjerovanje očuvalo kroz stoljeća stećke od uništenja. Imotski stećci potječu iz srednjeg vijeka. Najviše ih je iz 14. i 15. Stoljeća. Do svoje smrti (1382.) Ludovik vlada svim hrvatskim zemljama, pa i Imotskom krajinom koju je dobio od Stjepana Tvrtaka, a prije toga od tasta Stjepana II Kotromanića. Ludovikovom smrću nastaju u Hrvatskoj neredi i bune. Hrvati nisu priznali vlast njegove žene Jelisave i kćeri Marije. Oni digoše ustanak pod vodstvom braće Horvata, biskupa Ivaniša, bana Pavla i Ivana od Paližine, priora samostana Vrane. Hrvatski su ustanici dobili potporu bosanskoga kralja Tvrtka, koji se već bio okrunio kraljem Bosne i Srbije. Za tih krvavih bojeva Tvrtko osvaja hrvatske krajeve (1387.), među njima i Imotsku krajinu. Kad su se Tvrtku predali Split, Trogir, Šibenik i otoci Brač, Hvar i Korčula on se proglasio 1390.kraljem Hrvatske i Dalmacije.
Ubrzo poslije smrti Stjepana Tvrtka 1391. njegovi nasljednici - bosanski vladari u borbama za prijestolje gube važnost. Sve do pada pod Turke ovi krajevi će izmjenično dolaziti pod vlast kralja Žigmunda, protukralja Ladislava napuljskog te bosanskih kraljeva i njihovih velikaša. Najjači i najvažniji velikaš na ovom prostoru u to vrijeme bio je bosanski vojvoda Hrvoje Vukčić Hrvatinić, splitski herceg. Hrvoje je postao splitskim hercegom 1403. godine. Stolovao je sa svojom ženom Nelipićkom u Imotskom . U doba kralja Stjepana Dabiše, koji je na bosanskom prijestolju naslijedio Tvrtka, glavnu riječ u hrvatskim i bosanskim predjelima ima Hrvoje Vukčić Hrvatinić i njegov šurjak Ivaniš Nelipić. Dabišu na bosanskom prijestolju 1395. nasljeđuje supruga Jelena Gruba, a umire i kraljica Marija. Poslije smrti kraljice Marije njen suprug kralj Žigmund je bio više zauzet poslovima u Češkoj i Njermačkoj, a malo pozornosti je poklanjao Ugarskoj i Hrvatskoj. Uz to je svojim raskalašenim životom izazvao otpor protiv sebe . Za kralja Ugarske, Hrvatske i Dalmacije okrunjen je Ladislav Napuljski 1403. u Zadru. Poslije krunjenja Ladislav napušta Dalmaciju, a za svoga glavnog namjesnika u Ugarskoj, Hrvatskoj i Dalmaciji postavlja Hrvoja Vukčića Hrvatinića, kojega je učinio splitskim vojvodom. Tako je Hrvoje postao stvarnim vladarom: kovao je novac, imao dvor, slao i primao poslanike.
Ladislav za 100.000 dukata prodaje Mlečanima (9.srpnja 1409.) Zadar, Novigrad, Vranu i otok Pag sa svim pravima na cijelu Dalmaciju. Od ovog vremena odvija se različitim pravcem sudbina Dalmacije, a drugim ostalih dijelova Hrvatske sve do novijeg doba.
U borbama Žigmunda i Mlečana Žigmund se za sramotnu sumu od 10.000 dukata odrekao krajeva koje su pripojili Mlečani, a Frankopanima zalaže gotovo cijelu Hrvatsku za 45.000 dukata. Tako veliki dio Dalmacije pripada Mlečanima, a drugi dio od Cetine do Neretve dolazi u sastav bosanske države zajedno sa četiri stare hrvatske župe Glamoč, Livno, Duvno i Imota. Poslije smrti Hrvoja Vukčića Hrvatinića najvećim dijelom njegove posjede u koje spada i Imotski nasljeđuje njegov šurjak Ivaniš Nelipić.
U Hrvatskoj se vode borbe za vlast između hrvatskih banova, bosanskog kralja koji već priznaje tursku vlast i njegovih velikaša. Za vrijeme ovih borbi Imotska krajina (županija) koja je u to vrijeme bila dijelom Huma dolazi 1404. u vlast Sandalja Hranića, jednog od najmoćnijih humskih velikaša, a poslije njegovog sinovca Stjepana Vukčića Kosače (1435.-1466.). Stjepan Vukčić je bio lukav i prevrtljiv, ali i sposoban. On vlada Humom (Hercegovinom) u kojem se nalazi i Imotski, nekad kao turski vazal, a nekad kao prijatelj Mletačke Republike. U želji da njegovi posjedi budu neovisni uzima 1448. titulu hercega. Po tom naslovu njegova je zemlja prozvana Hercegovinom.
Do kraja svibnja 1463. brojna i jaka turska vojska pod vodstvom sultana Muhameda II.osvaja čitavu Bosnu. Iste godine Turci provaljuju i na zemljište Huma, ali ga ne uspijevaju zauzeti nego opljačkaše plodne ravnice i polja oko Ljubuškog i Imotskoga. Vrgorac pada pod Turke 1477.
Razmirice i svađe između kralja Matije, hercega Vlatka i Dubrovčana oko dugova za uzdržavanje vojske koriste Turci koji su često provaljivali, plijenili i robili dijelove Hercegovine. Hrvati strahovito postradaše na Krbavskom polju kod Udbine 1493. Povjesničari ne spominju godinu pada Imotskog pod Turke. Pojedini smatraju da je Imotska krajina pala kad i Bosna 1463., a drugi smatraju da je to bilo 1482. kada je pala Hercegovina. U povijesnim izvorima nalazimo godinu 1503. kada je Imotski već u turskoj vlasti. Nasljednik Matije Korvina Vladislav II. sklopio je 1503. sa sultanom Bajazitom primirje sporazumjevši se da granica ostane kao i prije rata tj. 2. studenog 1501. U Ugovoru se kaže "…Sultanu Bajazitu ostaje Hercegovina s njenim i susjednim gradovima Proložac i Imotski." Što znači da su Proložac i Imotski i prije početka rata (1501.) bili u turskoj vlasti.
Sinj Turci osvajaju 1516. godine.